Побочные действия антагонистов кальция

Антагонисты кальция(блокаторы кальциевых каналов). Механизм действие и классификация. Показание, противопоказание и побочные эффекты.

Антагонисты кальция обладают широким спектром фармакологического действия. Они оказывают антигипертензивное, антиангинальное, антиишемическое, антиаритмическое, антиатерогенное, цитопротекторное и другие действия. Для более полного понимания действия антагонистов кальция следует рассмотреть физиологическую роль ионов кальция.

Роль ионов кальция

Ионы кальция играют важную роль в регулировании сердечной деятельности. Они проникают во внутреннее пространство кардиомиоцита и выходят из него в межклеточное пространство с помощью так называемых ионных насосов. В результате поступления ионов кальция в цитоплазму кардиомиоцита происходит его сокращение, а в результате их выхода из данной клетки — его расслабление (растяжение). Особого внимания заслуживают механизмы проникновения ионов кальция через сарколемму внутрь кардиомиоцита.

Кальциевый ионный поток играет важную роль в поддержании продолжительности изменения потенциала действия, в генерации активности водителя ритма, в стимулировании сокращений волокон гладких мышц, т. е. в обеспечении положительного инотропного эффекта, а также положительного хронотропного влияния на миокард и генез экстрасистолий.

На мембранах кардиомиоцитов, клеток гладких мышц и эндотелиальных клеток сосудистой стенки расположены потенциалзависимые каналы L-, Т- и R-типов. Основное количество внеклеточных ионов кальция проникает через мембраны кардиомиоцитов и клеток гладких мышц по специализированным кальциевым каналам (натрий-кальциевому, калий-кальциевому, калий-магниевому насосам), которые активируются вследствие частичной деполяризации клеточных мембран, т. е. во время изменения потенциала действия. Поэтому эти кальциевые каналы относятся к группе потенциалзависимых.

История открытия

Одной из важнейших групп современных антигипертензивных препаратов являются — антагонисты кальция, которые отмечают свое 52-летие в кардиологической клинике. В 1961 году в лабораториях немецкой фирмы «Кнолль» был создан верапамил — родоначальник этой оказавшейся необычайно перспективной группы вазоактивных препаратов. Верапамил был производным широко распространенного папаверина и показал себя не только вазодилататором, но и активным кардиотропным средством. Первоначально верапамил относили к числу бета-адреноблокаторов. Но к концу 60-х годов блестящие работы A.Fleckenstein’a раскрыли механизм действия верапамила, выяснили, что он подавляет трансмембранный ток кальция. А.Флекенштейн предложил для верапамила и родственных ему по механизму действия медикаментов название «антагонисты кальция».

В последующем обсуждались другие термины, отражающие механизм действия антагонистов кальция: «блокаторы кальциевых каналов», «блокаторы медленных каналов», «антагонисты функции кальциевых каналов», «блокаторы кальциевого входа», «модуляторы кальциевых каналов». Но ни одно из этих обозначений не было безупречным, не соответствовало в полной мере разным сторонам вмешательства синтетических антагонистов кальция в распределение потоков ионов кальция. Конечно, эти фармакологические средства не противодействуют кальцию как таковому — название «антагонисты» условно. Но они и не блокируют каналы, а только уменьшают длительность и частоту открытия этих каналов. К тому же их действие не ограничивается снижением поступления кальция в клетку, но влияет также на внутриклеточные перемещения ионов кальция, их выход из мобильных внутриклеточных депо. Действие антагонистов кальция всегда однонаправленное, а не модулирующее. Поэтому изначальное название — антагонисты кальция (АК) — при всей его условности — было в 1987 году подтверждено ВОЗ.

В 1969 г. был синтезирован нифедипин, а в 1971 г. дилтиазем. Вновь введенные в клиническую практику медикаменты стали именовать препаратами — прототипами или антагонистами кальция I поколения. С 1963 года антагонисты кальция (верапамил) применяют в клиниках как коронаролитические препараты при ИБС, с 1965 года — в качестве новой группы антиаритмиков, с 1969 года — для лечения артериальной гипертонии. Такое использование АК было продиктовано их способностью вызывать релаксацию гладких мыщц сосудистой стенки, расширять резистивные артерии и артериолы, в том числе — коронарного и церебрального русла, практически не влияя на тонус вен. Верапамил и дилтиазем уменьшают сократимость миокарда и потребление им кислорода, а также снижают автоматизм сердца и проводимость (подавляют наджелудочковые аритмии, угнетают активность синусового узла). Нифедипин меньше влияет на сократимость миокарда и проводящую систему сердца, применяется при артериальных гипертензиях и периферических сосудистых спазмах (синдром Рейно). Антигипертензивным действием обладают также верапамил и дилтиазем. Дилтиазем по своему действию занимает как бы промежуточную позицию между верапамилом и нифедипином, отчасти обладая свойствами и того, и другого. Ни один другой класс антигипертензивных препаратов не включает представителей со столь разнообразными фармакологическими и лечебными особенностями, как антагонисты кальция.

Читайте также:  Нормальный пульс после сна

Механизм действия

Основным механизмом гипотензивного действия антагонистов кальция является блокирование поступления ионов кальция в клетку через медленные кальциевые каналы L-типа клеточных мембран. Это приводит к ряду эффектов, что и обусловливает периферическую и коронарную вазодилатацию и снижение системного артериального давления:

  • с одной стороны, снижение чувствительности клеток к действию вазоконстрикторных агентов, натрийзадерживающих факторов, факторов роста, снижение секреции их самих (ренина, альдостерона, вазопрессина, эндотелина-I);
  • с другой — повышение интенсивности образования мощных вазодилатирующих, натрийуретических и антиагрегантных факторов (оксида азота (II) и простациклина).

Указанные эффекты антагонистов кальция, а также их антиагрегационные и антиоксидантные свойства лежат в основе антиангинального (антиишемического) действия, а также положительного влияния этих препаратов на функцию почек и мозга. Антагонистам кальция из подгруппы фенилалкиламинов и бензотиазепинов присуще антиаритмическое действие, обусловленное блокированием медленных кальциевых каналов и поступления ионов кальция в кардиомиоциты, а также в клетки синусно-предсердного и атриовентрикулярного узлов.

Классификация

  • I поколения: нифедипин, никардипин.
  • II поколения: нифедипин SR/GITS, фелодипин ER, никардипин SR.
  • IIБ поколения: бенидипин, исрадипин, манидипин, нилвадипин, нимоди-пин, нисолдипин, нитрендипин.
  • III поколения: амлодипин, лацидипин, лерканидипин.
  • I поколения: дилтиазем.
  • IIA поколения: дилтиазем SR.
  • I поколения: верапамил.
  • IIA поколения: верапамил SR.
  • IIБ поколения: галопамил.

Показание к назначению:

  • ИБС (предотвращение приступов стенокардии напряжения и покоя; лечение вазоспастической формы стенокардии — Принцметала, вариантной);
  • поражение сосудов головного мозга;
  • гипертрофическая кардиомиопатия (поскольку кальций выполняет функцию фактора роста);
  • предотвращение холодового бронхоспазма.

Антагонисты кальция особенно показаны больным с вазоспастической стенокардией и эпизодами безболевой ишемии.

Побочные действия:

  • артериальная гипотензия
  • головная боль
  • тахикардия как результат активации симпатической нервной системы в ответ на вазодилатацию (фенигидин)
  • брадикардия (верапамил)
  • нарушение атриовентрикулярной проводимости (верапамил, дилтиазем)
  • пастозность лодыжек (тибиальные отеки)
  • что чаще всего обусловлено приемом фенигидина
  • снижение сократительной способности миокарда с возможным развитием одышки или сердечной астмы (как результат отрицательного инотропного действия верапамила, дилтиазема, очень редко — фенигидина).

Одним из недостаточно разработанных на сегодняшний день аспектов применения антагонистов кальция является их влияние не только на частоту приступов стенокардии и качество жизни больного, но и на вероятность развития фатальных и нефатальных сердечных осложнений у пациентов со стенокардией.

Источник: bezgipertonii.ru

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция – большая и неоднородная по химической структуре и фармакологическим свойствам группа лекарственных препаратов с конкурентным антагонизмом в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов. В кардиологии используются антагонисты кальция, которые действуют на потенциал-зависимые каналы L-типа (верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин, фелодипин).

Классификация антагонистов кальция (в скобках указаны патентованые названия):

  • Дигидропиридины (артерии → сердце):
    • первое поколение: нифедипин (адалат, коринфар, кордафен, кордипин, никардия, нифекард, нифегексал, нифебене, фенигидин);
    • поколение IIа: нифедипин SR/GITS/XL; фелодипин ER; никардипин ER; исрадипин ER; нисолдипин SR;
    • поколение IIb: бенидипин; фелодипин (плендил, фелодип, сензит); никардипин; исрадипин (ломир); манидипин; нимодипин (нимотоп, бреинал, дилцерен); нисолдипин; нитрендипин;
    • третье поколение:амлодипин (норваск, тулип, нормодипин, тенокс, амлотоп, калчек, стамло).
  • Бензотиазепины (артерии = сердце):
    • первое поколение: дилтиазем (алтиазем, дилкардиа, дильрен, кардил, кортиазем);
    • поколение IIа: дилтиазем SR;
    • поколение IIb: клентиазем;
    • третье поколение:
  • Фенилалкиламины (артерии ← сердце):
    • первое поколение: верапамил (изоптин, финоптин, веракард);
    • поколение IIа: верапамил SR;
    • поколение IIb: анипамил, галлопамил;
    • третье поколение:
Читайте также:  Деполяризация и реполяризация это

Изначально антагонисты кальция создавались для лечения стенокардии (верапамил был синтезирован в 1962 г). Начиная, с 70-х годов минувшего столетия антагонисты кальция широко используются для лечения первичной и симптоматической АГ.

Механизм действия антагонистов кальция

Как уже было сказано выше, антагонисты кальция сильно различаются по своим фармакологическим свойствам.

Например, механизм действия производных фенилалкиламина и бензотиазепина сходны, но значительно отличаются от эффектов производных дигидропиридина – верапамил и дилтиазем снижают сократительную способность миокарда, уменьшают ЧСС, замедляют предсердно-желудочковую проводимость. В то же время, нифедипин обладает большей вазоселективностью, не оказывая клинически значимого действия на функцию синусового узла и предсердно-желудочковую проводимость. Производные дигидропиридина (в отличие от верапамила, дилтиазема) неэффективны при пароксизмальной реципрокной АВ-узловой тахикардии, поскольку они не влияют на проведение импульса через АВ-соединение.

Что общего у антагонистов кальция, так это их липофильность, чем объясняется их хорошая всасываемость в ЖКТ, а также единственный путь элиминации из организма (метаболизм в печени).

Антагонисты кальция сильно различаются биодоступностью и периодом полувыведения.

Длительность антигипертензивного действия антагонистов кальция:

  1. препараты короткого времени действия (6-8 ч):верапамил, дилтиазем, нифедипин, никардипин;
  2. препараты средней продолжительности действия (8-18 ч): исрадипин, фелодипин;
  3. препараты длительного действия (18-24 ч): нитрендипин, ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина, фелодипина;
  4. препараты сверхдлительного действия (24-36 ч): амлодипин.

В основе антигипертензивного действия всех антагонистов кальция лежит их способность оказывать выраженную артериальную вазодилатацию, уменьшая тем самым общее периферическое сосудистое сопротивление. Наиболее выражено сосудорасширяющее действие у амлодипина, исрадипина, нитрендипина.

Имеют формы для парентерального введения только верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин. Антагонисты кальция характеризуются высокой скоростью всасывания, но обладают значительной вариабельной биодоступностью. Скорость достижения максимальной концентрации в плазме крови и период полураспада зависят от лекарственной формы препарата: у препаратов I поколения – 1-2 ч; у II-III поколения – 3-12 ч.

Показания к назначению антагонистов кальция:

  • стенокардия напряжения;
  • вазоспастическая стенокардия;
  • артериальная гипертензия;
  • суправентрикулярная тахикардия (исключение дигидропиридины): верапамил и дилтиазем урежают ЧСС, подавляют функцию синусового и АВ-узлов;
  • синдром Рейно.

В отличие от тиазидных диуретиков и неселективных бета-адреноблокаторов, антагонисты кальция гораздо лучше переносятся больными, что объясняется их широким применением при лечении АГ, хронических форм ИБС, вазоспастической стенокардии. Наиболее выраженным антигипертензивным действием обладает амлодипин, относящийся к антагонистам кальция третьего поколенияа, который не оказывет существенного влияния на липидный состав крови и показатели метаболизма глюкозы. По этой причине амплодипин безопасен при лечении АГ у больных с атерогенной дислипидемией и сахарным диабетом.

Амлодипин, нисолдипин, фелодипин предпочтительны при лечении АГ у пациентов с сниженной сократительной способностью миокарда левого желудочка (фракция выброса менее 30%), поскольку оказывают несущественное влияние на сократительную функцию миокарда.

Противопоказания:

  • сердечная недостаточность II-III ст. с систолической дисфункцией;
  • критический аортальный стеноз;
  • синдром слабости синусового узла;
  • АВ-блокада II-III ст.;
  • синдром WPW с пароксизмами мерцания или трепетания предсердий;
  • беременность, грудное вскармливание.
Читайте также:  Колит в груди посередине

Побочные эффекты:

  • при лечении короткодействующими производными дигидропиридина: головная боль; головокружение; сердцебиение; периферические отеки; приливы крови к лицу; преходящая гипотония.
  • при лечении верапамилом: запор, диарея, тошнота, рвота;
  • при лечении нифедипином: ухудшение углеводного обмена.

Лекарственное взаимодействие

Комбинированное лечение антагонистами кальция проявляется усилением (снижением)выраженности антигипертензивного эффекта и усилением кардиопрессивных эффектов.

Запрещено одновременное внутривенное введение верапамила и дилтиазема с бета-адреноблокаторами в течение 1-2 часов из-за высокой вероятности развития асистолии.

Для усиления антиангинального действия при ИБС могут одновременно применяться дигидропиридиновые антагонисты кальция с бета-адреноблокаторами.

Источник: diabet-gipertonia.ru

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция тормозят вход ионов кальция внутрь клеток по потенциалзависимых кальциевых каналах.

Выделяют шесть типов потенциалзависимых кальциевых каналов. Важнейшее значение в сердечно-сосудистой системе имеют каналы L- и Т-типа, которые находятся в гладких мышцах сосудов, включая коронарные, почечные и мозговые, в кардиомиоцитах, в клетках синусового и антриовентикулярного узлах.

Механизм действия антагонистов кальция

Антагонисты кальция, блокируя кальциевые каналы, способствуют расслаблению непосмугованих мышц сосудов (артериальная вазодилатация); вызывают уменьшение сократительной способности миокарда (отрицательный инотропный эффект); уменьшение частоты сердечного ритма (отрицательный хронотропный эффект); замедление проводимости (отрицательный дромотропный эффект); тормозят агрегацию тромбоцитов путем подавления синтеза тромбоксана; ликвидируют эндотелиальную дисфункцию путем увеличения продукции вазорелаксуючого фактора (NО) и угнетение синтеза вазоконстриктора-эндотелина-1; осуществляют гиполипидемическое действие (уменьшают содержание ЛПНП и повышают концентрацию ЛПВП; тормозят секрецию инсулина и глюкагона; увеличивают почечный кровоток, уменьшают протеинурию.

Классификация антагонистов кальция:

Первое поколение

Второе поколение ІІ-а

Второе поколение ІІ-b

Третье поколение

Дигидропиридины

Нифедипин (кардафен, одалат, кордипин)

Фелодипин (флозел, плендил)

Амлодипин (норваск, стамло)

Фенилалкиламины

Верапамил, (изоптин, финоптин, калан)

Бензотиазапины

Дилтиазем (диазем, дилакор, тиазем)

Производные фенилалкиламина и бензотиазепина влияют на сердце (антиаритмическое действие). Производные дигидропиридина влияют преимущественно на тонус мышечной стенки сосудов («вазоселективное действие»). Бензотиазепина занимают промежуточное положение между дигидропиридинами и фенилалкиламинамы.

Фармакокинетика антагонистов кальция

Антагонисты кальция активно связываются с белками в крови. Данные о фармакокинетике антагонистов кальция приведены в таблице:

Показатели

Верапамил

Дилтиазем

Нифедипин

Мибефрадил

В печени активные метаболиты

В печени активные метаболиты

В печени неактивные метаболиты

В печени неактивные метаболиты

Показания антагонистов кальция

Показаниями для назначения антагонистов кальция являются:

  • ИБС,
  • артериальная гипертензия,
  • гипертрофическая кардиомиопатия,
  • легочная гипертензия,
  • нарушения ритма сердца,
  • нарушения мозгового и периферического кровообращения,
  • профилактика приступов головной боли при мигрени,
  • синдром Рейно,
  • ишемический и геморрагический инсульт,
  • синдром раздраженной толстой кишки,
  • диффузный спазм пищевода.

Побочные действия антагонистов кальция

Вазодилатация дигидропиридинами вызывает рефлекторную активацию симпатической нервной системы, что ведет к возникновению тахикардии, ощущение прилива крови к лицу, вызывает гиперемию кожи лица, приступы стенокардии у больных ИБС, наджелудочковые аритмии, тибиального отеки, головная боль, головокружение, гипотонию.

Отрицательный ино, хроно и дромотропный эффекты фенилалкиламинов проявляются усилением симптомов сердечной недостаточности, брадикардией, нарушением проводимости.

Антагонисты кальция вызывают со стороны желудочно-кишечного тракта запоры, понос, тошноту, со стороны центральной нервной системы – депрессию, сонливость, бессонница, парестезии. Могут возникать при их применении и аллергические реакции.

Взаимодействие антагонистов кальция

Увеличивается концентрация антагонистов кальция в крови при одновременном их применении с сердечными гликозидами, непрямыми антикоагулянтами, НПВС, сульфаниламидами, лидокаином, диазепамом.

Опасным является комбинация антагонистов кальция с антиаритмическими средниками (хинидин, новокаинамид).

Антагонисты кальция усиливают действие гипотензивных ЛП (иАПФ, диуретики).

Источник: www.eurolab.ua